Brain︱重庆医科大附一院陈国俊团队揭示MMP13抑制通过BACE1翻译调控可改善AD小鼠认知能力的新机制
Authorship (Chinese)︱LTNeurosci
Responding Editor︱LTNeurosci
https://emedprimarycare.com/wp-content/uploads/2018/03/alzheimer-disease-860x497.jpg
阿尔茨海默症（AD）的病因是多因素的，包括氧化应激、神经炎症以及突触功能衰竭等【1】。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD区别于其他痴呆的诊断生物标志物之一，所以靶向Aβ或BACE1（β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1）仍是一种重要的治疗策略【2】。
BACE1是Aβ生成的限速酶。动物研究表明，虽然BACE1缺陷能够缓解模型的认知障碍，然而特异性BACE1抑制剂在临床试验中却屡遭失败【3】。BACE1具有40多种膜蛋白底物，在突触可塑性和认知功能方面发挥着重要作用，因此若完全抑制BACE1可能会产生有害副作用【3-4】。此外，鉴于AD病因的复杂性，抑制BACE1可能仍不足以阻止疾病的进展【5】。目前，我们仍不清楚BACE1抑制剂最终是否对AD患者有益【6】。
BACE1解除管制（deregulation）与疾病机制密切相关【7】。例如，在由神经炎症引起的反应性星形胶质细胞中，Bace1基因转录增强；致使细胞死亡的氧化应激标志物与BACE1活性呈正相关；钙干扰激活Bace1基因的转录【7-9】。然而，在AD大脑中，虽然BACE1蛋白水平显著升高，然而mRNA水平并没有升高，这突显出转录后机制在AD病理生理学中的重要性【10-11】。因此，在翻译水平上，阐明BACE1的调控机制将或能为理解和治疗AD提供一种替代策略。
MMP13（phosphatidylinositide 3-kinase，基质金属肽酶13）主要位于细胞外基质中。研究表明，MMP13在骨代谢、软骨内稳态以及肿瘤侵袭和转移中起着关键作用【12】。MMP13的底物包括I-IV型胶原（I-IV collagen）和基底膜聚糖（perlecan），两者均为基底膜的主要成分，且在神经系统疾病中起着关键作用【12】。尽管，早期胞外基质的改变已经在AD中被证实，但是，仍缺乏直接性证据证实MMP13是否参了AD发生和进展【13】。描述性研究则表明缺血性脑和小胶质细胞中MMP13水平【14-15】 。
最近，在由来自（中国）重庆医科大学第一附属医院、（美国）罗斯威尔帕克癌症研究所、（美国）纽约州立大学布法罗分校、（中国）重庆医科大学附属儿童医院、（中国）第三军医大学大坪医院、以及（美国）韦恩州立大学医学院的合作团队完成的一项研究中，朱炳林（Bing-Lin Zhu）等人成功揭示出了MMP13信号通路中的BACE1翻译调控机制，以及降低BACE1蛋白水平而不是完全抑制BACE1可作为AD治疗的一种替代策略【16】。
该项出色研究成果，于2019年1月1日以MMP13 inhibition rescues cognitive decline in Alzheimer transgenic mice via BACE1 regulation为题发表在Brain（IF=11.199）第142卷上【16】。
研究中，首先，朱炳林等人使用高通量的小分子筛选SH-SY5Y细胞，该细胞能够稳定表达由BACE1启动子（含有5'端未翻译区域）所驱动的荧光素酶（luciferase）报告基因。发现MMP13在多个细胞系和原代培养的神经元中控制BACE1蛋白水平（Fig.1）。
Fig.1 CL82198 inhibits BACE1 protein expression through MMP13
MMP13可增加PI3K活性和p-Akt（phospho-Akt，磷酸化蛋白激酶）水平，而通过RTK（受体酪氨酸激酶）抑制剂可以阻止此效应。RTK或PI3K抑制剂可以降低BACE1蛋白的基础水平，进而降低MMP13或CL82198对BACE1的影响（Fig.2）。也就是说，CL82198作为MMP13的一种特异性抑制剂，能够降低了神经元细胞中BACE1蛋白的水平。
Fig.2 MMP13-mediated BACE1 regulation involves PI3K signalling and is unrelated to BACE1 transcription and protein degradation.
紧接着的研究证实，这种效应依赖于PI3K信号通路，与BACE1基因转录和蛋白降解无关（Fig.2）。PI3K即磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase），具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，由P85和P110两条链组成，参与免疫细胞活化信号转导和激活。
其次，研究者们发现，MMP13的过表达或下调分别可以增强或减弱真核翻译起始因子4B（eukaryotic translation initiation factor 4B，eIF4B）丝氨酸422位点的磷酸化。这表明eIF4B活性与MMP13介导的BACE1调控下的PI3K信号通路密切相关（Fig.3）。
Fig.3 eIF4B phosphorylation at S422 is involved in MMP13-mediated BACE1 regulation
进一步证据表明eIF4B在MMP13介导的BACE1调控中起关键作用。首先，在细胞中过表达eIF4B突变体Ser422R，CL82198诱导的抑制作用、以及MMP13诱导的BACE1蛋白水平升高都能被有效减弱或降低（Fig.3E-F）；其次，只有当BACE1基因的5'端未翻译区域存在时，S422R或CL82198才能抑制BACE1蛋白的表达（Fig.3G-H）。
Fig.4 CL82198 treatment or Mmp13 knockdown improves learning ＆and memory in APP/PS1.
最后，研究者们发现，在APPswe/PS1E9小鼠模型中，海马Mmp13基因敲低或腹腔CL82198给药可以降低或削弱BACE1蛋白水平、相关淀粉样蛋白前体的加工、Aβ沉积以及eIF4B的磷酸化，继而改善小鼠的空间学习和关联学习能力、以及记忆能力（Fig.4）。
总的来说，MMP13抑制或CL82198治疗可通过BACE1的翻译调控展现出对AD的治疗潜力（Fig.5）。
Fig.5 Schematic diagram depicting the possible mechanisms through which MMP13 regulates BACE1 translation.
据悉，陈国俊（Guo-Jun Chen）教授为该论文通讯作者，朱炳林（Bing-Lin Zhu）博士和龙艳（Yan Long）硕士为共同第一作者。
补充阅读
【1】Nature Neuroscience︱前沿！阿尔兹海默症中线粒体自噬抑制Aβ沉积和Tau病理及改善认知缺陷的新机制
【2】Acta Neuropathologica︱前沿！脑脊液tau蛋白新片段与AD中缠结病理和认知功能下降的关联性
【3】Alzheimer’s & Dementia︱中国医学科学院&北京协和医学院葛薇/马超合作组揭示AD中淀粉样斑块的不同组分
【4】Science子刊︱前沿！基因疗法通过重组大脑功能连接以改善帕金森病症状
【5】Nature︱重磅！ 阿尔茨海默症和正常神经元中体细胞APP基因的重组研究
参考文献
【1】Querfurth HW, et al.. Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2010;362: 329–44.
【2】Graham WV, et al.. Update on Alzheimer’s disease therapy and prevention strategies. Annu Rev Med 2017; 68: 413–30.
【3】Zhu K, et al.. Consequences of pharmacological BACE inhibition on synaptic structure and function. Biol Psychiatry 2018; 84: 478–87.
【4】Menting KW,et al.. beta-secretase inhibitor; a promising novel therapeutic drug in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2014; 6: 165.
【5】Scheltens P, et al., Alzheimer’s disease. Lancet 2016; 388: 505–17.
【6】Coimbra JRM, et al.. Highlights in BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease treatment. Front Chem 2018; 6: 178.
【7】Chami L, Checler F. BACE1 is at the crossroad of a toxic vicious cycle involving cellular stress and beta-amyloid production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener 2012; 7: 52.
【8】Frost G, Li Y. The role of astrocytes in amyloid production and Alzheimer’s disease. Open Biol 2017; 7: 170228.
【9】Wen Y,et al.. Transcriptional regulation of beta-secretase by p25/cdk5 leads to enhanced amyloidogenic processing. Neuron 2008; 57: 680–90.
【10】Yang LB, et al.. Elevated beta-secretase expression and enzymatic activity detected in sporadic Alzheimer disease. Nat Med 2003; 9: 3–4.
【11】Sun X, et al.. Regulation of beta-site APP-cleaving enzyme 1 gene expression and its role in Alzheimer’s disease. J Neurochem 2012; 120 (Suppl 1): 62–70.
【12】Leeman MF, et al.. The structure, regulation, and function of human matrix metalloproteinase-13. Crit Rev Biochem Mol Biol 2002; 37: 149–66
【13】Yurchenco PD. Basement membranes: cell scaffoldings and signaling platforms. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011; 3: a004911.
【14】Cuadrado E, et al.. Matrix metalloproteinase-13 is activated and is found in the nucleus of neural cells after cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29: 398–410.
【15】Ito S,et al.. Induction of matrix metalloproteinases (MMP3, MMP12 and MMP13) expression in the microglia by amyloid-beta stimulation via the PI3K/Akt pathway. Exp Gerontol 2007; 42: 532–7.
【16】B.-L. Zhu et al.. MMP13 inhibition rescues cognitive decline in Alzheimer transgenic mice via BACE1 regulation. Brain 2019: 142; 176–192.
逻辑神经科学的核心宗旨：针对广大科研从事者薄弱的学术思维，进行严谨地启发、训练和提升，逐渐形成一套适合自己的且严谨的学术研究思维——学术逻辑思维；然后在此基础上，我们再开心地、严谨地、逻辑性地去挖掘神经科学研究领域的有趣的、丰富的“宝藏”、探索其奥秘。同时，实时分享一些如美国、英国、德国等国外和国内的知名高校和科研单位的高质量科研招聘信息（硕士、博士、博后、助研、教授等）。我们只对神经科学领域的高分期刊（影响因子/IF为10以上）、及领域前沿性、突破性、重磅性的研究成果感兴趣！
任何公众平台、媒体转载使用须经授权，同时须文首或文末注明原文来源：逻辑神经科学 （ID：LT-Neuroscience）；投稿、合作、转载授权等事宜请联系微信ID：Wang-Sizhen 或邮箱：lt_neuroscience@126.com
关注 逻辑神经科学 微信公众号
实名制添加管理员微信号，带你入坑（入群））
（实名制：姓名-单位-研究领域-学位头衔(本/硕/博/博后/...) 或职称(实验员/副研究员/研究员/讲师/副教授/教授/…）或学者称号(杰青/青千/万人/千人/百人/长江/院士/...) 或职位(企业单位)）
微博账号：https://weibo.com/LTNeuroscience/